Recent investigations in our laboratory showed that voltage-gated sodium channels (VGSCs) in brain are sensitive to inhibition by various synthetic cannabinoids and endocannabinoids. Les présentes expériences ont examiné les effets de l’agoniste du récepteur du cannabinoïde-1 (CB1) CP-55,940 et de l’arachidonate d’éthyle sur la liaison de l’alpha-benzoate de batrachotoxinine A 20 (BTX-B]) et la dépolarisation dépendante de la VGSC de la membrane nerveuse dans les synaptoneurosomes isolés du cerveau entier de la souris. CP-55,940 a agi comme un inhibiteur complet de la liaison BTX-B et son IC(50) a été établi à 22,3 microM. À sa concentration maximale avec effet, l’arachidonate d’éthyle a obtenu une inhibition partielle (environ 70%) et a été moins efficace que le CP-55 940 comme inhibiteur de la liaison (IC(50) = 262,7 microM). Le puissant antagoniste des récepteurs CB1 AM251 (2 microM) n’a eu aucun effet significatif sur le déplacement du BTX-B par l’un ou l’autre composé (P > 0,05). Les analyses de Scatchard ont montré que le CP-55 940 et l’arachidonate d’éthyle réduisent la liaison du BTX-B en abaissant son B (max), mais l’arachidonate d’éthyle augmente également le K(d) de liaison aux radioligandes. Dans des expériences cinétiques, le CP-55,940 et l’arachidonate d’éthyle ont été trouvés pour stimuler la dissociation du BTX-B des VGSC à des taux qui dépassent la vitesse maximale atteignable par la vératridine, indiquant qu’ils agissent comme inhibiteurs allostériques de la liaison au BTX-B. Aucun des deux composés n’a été efficace pour modifier le taux initial d’association du BTX-B avec les canaux sodiques. Le CP-55 940 et l’arachidonate d’éthyle ont inhibé la dépolarisation dépendante de la vératridine (TTX-suppressible) de la membrane plasmique des synaptoneurosomes avec des IC(50) de 3,2 et 50,1 microM respectivement. Encore une fois, ces effets inhibiteurs n’ont pas été influencés par 2 microM AM251. Nos données démontrent que le puissant agoniste des récepteurs cannabinoïdes CP-55,940 et l’ester éthylique de l’acide arachidonique ont la capacité de s’associer aux VGSC et d’inhiber leur fonction indépendamment des effets sur les récepteurs CB1. Les comparaisons de données de liaison à l’aide de préparations de cerveau de souris indiquent que le CP-55 940 est environ 10 000 fois plus puissant en tant que ligand récepteur CB1 qu’un ligand canal sodique, tandis que l’arachidonate d’éthyle présente un différentiel beaucoup plus faible. Il a été démontré précédemment que l’arachidonate d’éthyle est le principal métabolite de l’éthanol dans le cerveau des personnes intoxiquées et que les effets de cet ester sur les récepteurs VGSC et CB1 peuvent contribuer aux effets dépresseurs de l’alcool.

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