Recent investigations in our laboratory showed that voltage-gated sodium channels (VGSCs) in brain are sensitive to inhibition by various synthetic cannabinoids and endocannabinoids. Föreliggande experiment undersökte effekterna av cannabinoid-1 (CB1) receptoragonist CP-55,940 och etylakidonat på batrachotoxinin a 20 alfa-bensoat (BTX-B]) bindning och VGSC-beroende depolarisering av nervmembranet i synaptoneurosomer isolerade från mus hela hjärnan. CP – 55,940 fungerade som en fullständig hämmare av BTX-B-bindning och dess IC(50) fastställdes vid 22.3 mikrom. Vid sin maximala effektkoncentration uppnådde etylakidonat partiell (cirka 70%) inhibering och var mindre effektiv än CP-55,940 som en hämmare av bindning(IC (50)=262,7 mikrom). Den potenta CB1-receptorantagonisten AM251 (2 mikrom) hade ingen signifikant effekt på förskjutningen av BTX-B av någon av föreningarna (P>0,05). Scatchard-analyser visade att CP-55,940 och etylakidonat minskar bindningen av BTX-B genom att sänka dess b(max) men etylakidonat ökade också K(d) för radioligandbindning. I kinetiska experiment befanns CP-55,940 och etylakidonat öka dissociationen av BTX-B från VGSCs till hastigheter som överstiger den maximala hastighet som kan uppnås genom veratridin, vilket indikerar att de fungerar som allosteriska hämmare av BTX-B-bindning. Varken förening var effektiv vid förändring av den initiala associeringshastigheten för BTX-B med natriumkanaler. CP-55,940 och etylakidonat inhiberade veratridinberoende (TTX-suppressible)depolarisering av plasmamembranet hos synaptoneurosomer med IC(50) s av 3,2 respektive 50,1 mikrom. Dessa hämmande effekter påverkades inte igen av 2 mikrom AM251. Våra data visar att den potenta cannabinoidreceptoragonisten CP-55,940 och etylestern av arakidonsyra har förmågan att associera med VGSCs och hämma deras funktion oberoende av effekter på CB1-receptorer. Bindningsdatajämförelser med hjälp av mush hjärnpreparat indikerar att CP – 55,940 är ungefär 10,000 gånger mer potent som en CB1-receptorligand än en natriumkanalligand medan etylakidonat visar en mycket mindre differential. Etylakidonat har tidigare visat sig vara den huvudsakliga metaboliten av etanol i hjärnan hos berusade individer och effekterna av denna ester på VGSCs och CB1-receptorer kan bidra till de depressiva effekterna av alkohol.

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras.

lg