Recent investigations in our laboratory showed that voltage-gated sodium channels (VGSCs) in brain are sensitive to inhibition by various synthetic cannabinoids and endocannabinoids. As presentes experiências examinaram os efeitos do agonista CP-55.940 do receptor do canabinóide-1 (CB1) e do araquidonato de etilo na ligação Alfa-benzoato de batrachotoxina a 20 (BTX-B) e na despolarização dependente do VGSC da membrana nervosa nos sinaptoneurosomas isolados do cérebro do rato. CP-55, 940 actuou como um inibidor completo da ligação BTX-B e a sua CI(50) foi estabelecida em 22, 3 microM. Na sua concentração máxima de efeito, o aracidonato de etilo atingiu uma inibição parcial (aproximadamente 70%) e foi menos eficaz do que o CP-55,940 como inibidor da ligação (IC(50)=262, 7 micrómetros). O antagonista potente do receptor CB1, AM251 (2 microM), não teve efeito significativo no deslocamento do BTX-B por qualquer dos compostos (P>0, 05). Análises de Scatchard mostraram que o CP-55,940 e o aracidonato de etilo reduzem a ligação do BTX-B baixando o seu B(max), mas o aracidonato de etilo também aumentou o K(d) da ligação à radioliganda. Em experimentos cinéticos, CP-55.940 e araquidonato de etilo foram encontrados para aumentar a dissociação de BTX-B de VGSCs para taxas que excedem a velocidade máxima alcançável pela veratridina, indicando que eles operam como inibidores alostéricos da ligação BTX-B. Nenhum dos compostos foi eficaz na alteração da taxa inicial de associação do BTX-B com os canais de sódio. CP-55,940 e araquidonato de etilo inibiram a despolarização (TTX-supressível) da membrana plasmática dos sinaptoneurosomas com CI(50)s de 3,2 e 50,1 microM, respectivamente. Estes efeitos inibitórios não foram novamente influenciados por 2 microM AM251. Os nossos dados demonstram que o potente agonista do receptor canabinóide CP-55.940 e o éster etílico do ácido araquidónico têm a capacidade de se associar aos VGSCs e inibir a sua função independentemente dos efeitos nos receptores CB1. Comparações de dados ligantes usando preparações do cérebro de ratinho indicam que CP-55.940 é aproximadamente 10 mil vezes mais potente como um ligando receptor CB1 do que um ligando do canal de sódio, enquanto o aracidonato de etilo mostra um diferencial muito menor. O aracidonato de etilo demonstrou ser anteriormente o principal metabolito do etanol no cérebro dos indivíduos intoxicados e os efeitos deste éster nos receptores VGSCs e CB1 podem contribuir para os efeitos depressivos do álcool.

Deixe uma resposta

O seu endereço de email não será publicado.

lg