Recent investigations in our laboratory showed that voltage-gated sodium channels (VGSCs) in brain are sensitive to inhibition by various synthetic cannabinoids and endocannabinoids. Näissä kokeissa tutkittiin Kannabinoidi-1 (CB1)-reseptorin agonistin CP-55,940: n ja etyyliarakidonaatin vaikutuksia batrakotoksiniini a 20 alfa-bentsoaatin (BTX-B]) sitoutumiseen ja VGSC-riippuvaiseen hermokalvon depolarisaatioon synaptoneurosomeissa, jotka on eristetty hiiren koko aivoista. CP-55, 940 toimi BTX-B: n sitoutumisen täydellisenä estäjänä ja sen IC(50): n pitoisuus oli 22, 3 mikrometriä. Enimmäisvaikutuspitoisuudellaan etyyliarakidonaatti sai aikaan osittaisen (noin 70%) eston ja oli sitoutumisen estäjänä tehottomampi kuin CP-55, 940 (IC(50)=262, 7 mikromi). Voimakas CB1-reseptoriantagonisti AM251 (2 mikromia) ei vaikuttanut merkitsevästi BTX-B: n siirtymiseen kummankaan yhdisteen vaikutuksesta (P>0, 05). Scatchard-analyysit osoittivat, että CP-55,940 ja etyyliarakidonaatti vähentävät BTX-B: n sitoutumista alentamalla sen B(max) – arvoa, mutta etyyliarakidonaatti lisäsi myös radioligandin sitoutumisen K(d) – arvoa. Kineettisissä kokeissa CP-55,940: n ja etyyliarakidonaatin havaittiin lisäävän BTX-B: n dissosioitumista VGSCs: stä nopeuksiin, jotka ylittävät veratridiinin saavuttaman maksiminopeuden, mikä osoittaa niiden toimivan BTX-B: n sitoutumisen allosteerisina estäjinä. Kumpikaan yhdiste ei muuttanut tehokkaasti BTX-B: n alkunopeutta natriumkanaviin. CP-55, 940 ja etyyliarakidonaatti estivät veratridiinistä riippuvaista (TTX-suppressiivista) synaptoneurosomien plasmakalvon depolarisaatiota IC(50)S: n ollessa 3, 2 ja 50, 1 mikrometriä. 2 mikromin AM251 ei taaskaan vaikuttanut näihin inhibitorisiin vaikutuksiin. Tietomme osoittavat, että voimakkaalla kannabinoidireseptorin agonistilla CP-55,940: llä ja arakidonihapon etyyliesterillä on kyky liittyä VGSCs: ään ja estää niiden toimintaa riippumatta CB1-reseptoreihin kohdistuvista vaikutuksista. Sitovien tietojen vertailut käyttämällä hiiren aivovalmisteita osoittavat, että CP-55,940 on noin 10,000 kertaa voimakkaampi CB1-reseptori-ligandina kuin natriumkanava-ligandina, kun taas etyyliarakidonaatilla on paljon pienempi ero. Etyyliarakidonaatin on aiemmin osoitettu olevan etanolin päämetaboliitti päihtyneiden ihmisten aivoissa, ja tämän Esterin vaikutukset VGSCs-ja CB1-reseptoreihin voivat osaltaan vaikuttaa alkoholin lamaaviin vaikutuksiin.

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.

lg