Recent investigations in our laboratory showed that voltage-gated sodium channels (VGSCs) in brain are sensitive to inhibition by various synthetic cannabinoids and endocannabinoids. Die vorliegenden Experimente untersuchten die Auswirkungen des Cannabinoid-1 (CB1) -Rezeptoragonisten CP-55,940 und des Ethylarachidonats auf die Bindung von Batrachotoxinin A 20 alpha-Benzoat (BTX-B]) und die VGSC-abhängige Depolarisation der Nervenmembran in Synaptoneurosomen, die aus dem gesamten Gehirn der Maus isoliert wurden. CP-55.940 fungierte als vollständiger Inhibitor der BTX-B-Bindung und sein IC (50) wurde bei 22,3 Mikrometern etabliert. Bei seiner maximalen Wirkungskonzentration erreichte Ethylarchidonat eine teilweise (ungefähr 70%) Hemmung und war als Bindungsinhibitor weniger wirksam als CP-55.940 (IC (50) = 262,7 Mikrometer). Der potente CB1-Rezeptorantagonist AM251 (2 Mikrometer) hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Verdrängung von BTX-B durch eine der beiden Verbindungen (P > 0,05). Scatchard-Analysen zeigten, dass CP-55,940 und Ethylarchidonat die Bindung von BTX-B reduzieren, indem es sein B (max) senkt, aber Ethylarchidonat erhöhte auch das K (d) der Radioliganden-Bindung. In kinetischen Experimenten, CP-55,940 und Ethyl Arachidonat wurden gefunden, um die Dissoziation von BTX-B von VGSCs zu beschleunigen, um Raten, die die maximale Geschwindigkeit von Veratridin, was darauf hinweist, dass sie als allosterische Inhibitoren der BTX-B-Bindung arbeiten. Keine der beiden Verbindungen war wirksam bei der Veränderung der anfänglichen Assoziationsrate von BTX-B mit Natriumkanälen. CP-55.940 und Ethylachidonat hemmten die Veratridin-abhängige (TTX-suppressible) Depolarisation der Plasmamembran von Synaptoneurosomen mit IC (50) s von 3,2 bzw. 50,1 Mikrometern. Diese inhibitorischen Effekte wurden wiederum durch 2 Mikrometer AM251 nicht beeinflusst. Unsere Daten zeigen, dass der potente Cannabinoidrezeptoragonist CP-55,940 und der Ethylester der Arachidonsäure die Fähigkeit haben, mit VGSCs zu assoziieren und ihre Funktion unabhängig von Wirkungen auf CB1-Rezeptoren zu hemmen. Bindungsdatenvergleiche unter Verwendung von Mausgehirnpräparaten zeigen, dass CP-55,940 als CB1-Rezeptorligand ungefähr 10,000-mal wirksamer ist als ein Natriumkanalligand, während Ethylarchidonat ein viel kleineres Differential aufweist. Ethyl Arachidonat wurde zuvor gezeigt, dass der Hauptmetabolit von Ethanol im Gehirn von berauschten Personen und Auswirkungen dieses Esters auf VGSCs und CB1-Rezeptoren kann zu den depressiven Wirkungen von Alkohol beitragen.

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